PROF DR METIN OZATA
GUATR TIROID HASHIMOTO NODUL ENDOKRIN DIYET ZAYIFLAMA DIYABET UZMANI
Ana Sayfa      TIROID NODUL

TİROİD  NODUL
PROF DR METİN ÖZATA
 
EPIDEMIYOLOJI
Tiroid nodulleri normal populasyonda cok sik bulunur ve insidensi dunyanin degisik bolgelerinde farkliliklar gosterir. Palpe edilebilir nodul orani iyot yeterli bolgelerde  kadinlarda % 5  erkeklerde % 1  iken, iyot yetersiz bolgelerde % 25’i bulur. Ultrason ile nodul sikligi yaklasik % 19-67 oraninda saptanir. Kadinlarda ve yasilarada bu oran yuksektir. Bu bulgu da  tiroid nodullerinin ne kadar sik oldugunu gostermeye yeter. Tiroid kanseri ise nodullerde yas, seks, aile hikayesi, radyasyona maruz kalma ve diger faktorlere bagli olarak % 5-15 oraninda bulunur.
Tiroid glandinda palpe edilebilir nodul sikligi Amerika Birlesik Devletleri’nde normal populasyonda % 2.1-4.2 arasinda, Avrupa’da  ise % 5 oranindadir. Yaslilarda ise palpe edilebilir nodul sikligi % 10 civarindadir. Ultrason taramalarinda ise bu oran Avrupa’da % 30-50 arasinda saptanmistir. Iyot yetmezligi olan bolgelerde noduler guatr 2-3 kat daha fazla gorulur. ABD’de  7,5 MHz transduser ile yapilan tiroid ultrason  taramalarinda  kadinlarin % 27’sinde, erkeklerin ise  % 15’inde nodul saptanmistir.
Nodul prevalansi yasla birlikte artar ve kadinlarda  erkeklere gore 4 kat daha fazla bulunur.
Turkiye’de yapilan arastirmalarda ise  palpe edilebilir nodul sikligi % 2.8’den fazla bulunmustur. Yine Turkiye’de nufusun yaklasik % 7’sinde tiroid patolojisi saptanmis olmasi ve yurtdisinda yapilan otopsi serilerinde tiroid bezlerinin % 50’sinden fazlasinda nodul saptanmasi ve palpasyonla normal olan glandlarin cogunda (yaklasik % 50’sinde) ultrasonografi ile kucuk nodullerin saptanabilmesi noduler guatrin ne kadar yaygin oldugunu belirtmeye yeter.
Gebelikte tiroid nodulu capinda artma ve yeni nodul olusumu sikliginda artis vardir.
Nodullerin yaklasik yarisi  (% 50) soliter (tek nodul), geri kalan yarisi ise multinodulerdir.
Soliter de olsa  multinoduler  de olsa   nodullerin % 5’inde malignite vardir.
Tiroid nodulu ile karsilasan bir hekim icin ilk gorev nodulun  ozellikle malign-benign ayirimini yapmak, daha sonra kompresyon belirtileri veya tiroid disfonksiyonu yonunden degerlendirmek ve cerrahiye verilecek hastalari ayirt etmek ve gerekli tedavi ve takip planini yapmaktir.  Bu nedenle  tiroid nodullu hastalar tedavi acisindan kabaca ikiye ayrilirlar: 1) Cerrahi tedavi gerektiren noduller, 2) Medikal tedavi gerektiren noduller.
Ince igne aspirasyon biyopsisinin klinik uygulamaya girmesi ile tiroid cerrahisi yapilan noduler guatrli hasta sayisi % 50 azalmistir.  Hastalar  operasyon icin iyi secildiginden  rezeke edilen tiroid tumor sayisi ise  artmistir.
Ulkemiz icin  onemli bir konu hangi nodulun cerrahiye verilmesi gerektigidir. Her hipoaktif nodul cerrahi tedavi gerektirmedigi gibi, malign olma olasiligi olan nodullerin operasyon oncesi tanisi, cerrahi tedavi ve postoperatif takibi de buyuk onem tasimaktadir. Bu nedenle ulkemiz icin luzumsuz operasyonlardan kacinmak ne kadar onemliyse, risk tasiyan nodullerin operasyona zamaninda verilmesi de o kadar buyuk onem tasimaktadir.

PATOGENEZ
Nodul neden olusur? Bu konuda monoklonite sorumlu tutulmustur. Sicak nodullerde TSH-R mutasyonu sorumludur. Kadinlarda  4 kat daha siktir ancak ostrojenin etkisi gosterilemedi. Ailesel genetik egilim vardir. Iyod yetmezligi olan bolgelerde once diffuz guatr sonra bu bezde nodullesme ve multinoduler guatr olusur.  Yasilarda, kadinlarda ve iyod eksikligi olan bolgelerde nodul daha fazladir.

TIROID NODULLU BIR HASTANIN DEGERLENDIRILMESI
Anemnez:
Altta yatan malign hastaligi saptamada her ne kadar hastanin oykusu sensitif ve spesifik degilse de ilerleyen disfaji, ses kalinlasmasi veya nefes almada zorluk, nodul buyumesini veya kanser invazyonunu dusundurur ve malign olma suphesini artirir. Ancak, benign lezyonun rekurrent sinire basisi nedeniyle de ses kalinlasmasi olabilir.
Timus ve tonsil buyumesi nedeniyle veya akne yuzunden onceki yillarda radyoterapi gormek ve ailede tiroid kanser hikayesi olmasi kansere egilimi artirir.
 Diferansiye tiroid kanserli (papiller veya follikuler) hastalarin % 6’sinda aile hikayesi vardir. Ailede meduller tiroid karsinomu olmasi da riski arttirir.
Noduler guatr kadinlarda erkeklere gore dort kat daha fazla gorulur. Ancak tiroid karsinomu gorulmesi acisindan kadin/erkek orani 2:1’dir.
Erkek seks, 20 yasindan once ve 60 yasindan sonra birden nodul gelismesi malignensi icin risk faktorleridir.
Yavas veya ani baslayan agri veya hassasiyet benign adenom veya kist icine hemoraji nedeniyle olabilir veya subakut titoidit nedeniyle de gelisebilir ve bu durum benign bir olaya isaret eder. Ancak invaziv kanserde de ayni durum olabilir.
Hipotiroidizm semptomlarinin bulunmasi altta kronik otoimmun tiroidit (Hashimoto titoiditi) oldugunu dusundurur. Ailede benign noduler tiroid hastaligi, Hashimoto tiroiditi veya diger otoimmun hastaliklarin olmasi benign olma yonunden anlam tasir. Ancak tiroid kanseri bu olgularda da gelisebilir. Noduler guatrli hastalarda siklikla ailelerinde benign tiroid hastaligi vardir.  Noduller genellikle gebelikte buyurler.
Ozetleyecek olursak anemnezde noduler guatrli bir hastaya aile hikayesi, onceden  bas ve boyun radyoterapisi alip almadigi, son zamanlarda ses kalinlasmasi olup olmadigi, disfaji, agri ve hassasiyet olup olmadigi ve tirotoksikoz belirtileri olup olmadigi sorulmalidir.

Fizik Muayene:
Arteriyel kan basinci olcumu ve nabiz sayisina bakilmalidir. Tasikardi ve tremor hipertiroidizmi dusundurebildigi gibi, hipertansiyon multipli endokrin neoplazi (MEN) tip 2’de  feokromasitoma nedeniyle olabilir.  Trakea deviyasyonu olup olmadigina  da bakilmalidir.
Tiroid glandi dikkatle muayene edilmeli ve nodullerin lokalizasyonu, capi, yapisi, hareketliligi ve hassasiyet olup olmadigina dikkat etmelidir. Kati veya sert, duzensiz, fikse ve hassas olmayan noduller buyuk olasilikla maligndir. Ancak bazi tiroid kanserleri kati ve sert kivamda olmadigi gibi bazi benign nodullerde kalsifikasyon nedeniyle cok sert olabilir.
Servikal lenfadenopatiler yonunden boynun iyi muayene edilmesi gerekir. Tiroid bezi yakininda, supraklavikuler bolgede veya servikal zincirde buyumus lenf bezleri ve ipsilateral buyuk lenf nodulleri tiroid kanserini dusundurur. Lenfadenopati yoklugu ise kanseri ekarte ettirmez.
 Yumusak, duzgun ve kolayca yer degistiren noduller benign olma yonunden onem tasir. Hassasiyet olmasi, multinodulerite ve nodullerin ayni kivamda olmasi benign multinoduler guatri dusundurur. Dominant olan bir kitle veya nodul eger diger nodullerden karakter olarak farkli ise tek nodul gibi degerlendirilmelidir.
Orta hatta hyoid kemik ustunde bulunan ve dilin disari cikarilmasiyla hareket eden nodul buyuk olasilikla tiroglossal duktus kistidir.
Benign ve malign tiroid nodullerinin bazi ozellikleri Tablo-8’de verilmistir. Tablo-8‘de belirtilen ozellikler bir nodulun kanser yonunden riskini gosterir. Bu bulgular mutlaka kanser oldugunu veya olmadigini gostermez. Ornegin tiroid kanseri  de LT4 tedavisiyle kuculebilir. Yine sicak nodullerde de  soguk nodul kadar olmasa da kanser olabilir. Kanser ayirimi icin en iyi test IIAB  yapmaktir. Biyopsi yapmadan kesin olarak bir nodul icin kanser var veya yoktur  denemez. Son yillarda bazi arastirmalartiroid kanseri olan olgularda TSH duzeyinin benign nodulu olanlara gore daha yuksek oldugu seklindedir.

Palpe edilemeyen noduller:
Eriskin populasyonda palpe edilebilir nodul sikligi % 4-7 arasinda iken ultrason (US) calismasi ile bu oran %10-60 arasinda degisir. ABD’ de 7,5 MHz transduser ile yapilan US taramasi ile kadinlarin % 27’sinde, erkeklerin ise % 15’inde nodul saptanmistir.  Iyot yetmezligi olan bolgelerde gebe olmayan populasyonda  US ile noduler guatr % 17-23 oraninda bulunmustur. Klinik olarak palpasyonla soliter nodul saptanan olgularin % 40’inda US ile ilave (ikinci) bir nodul veya multipli nodul saptanir.  Baska amaclarla ultrason yapilirken saptanan kucuk (<1 cm) nodullere ‘’tiroid  insidentalomalari’’ adi verilir. Bunlarda malignite sikligi azsa da erisilebilir olanlara mutlaka biyopsi yapilmalidir. Bu tur nodullerde sintigrafi gerekmez. Palpe edilebilir veya palpe edilemeyen nodullerde malignite sikliginin ayni oldugu saptanmistir.


Tablo III-1. Noduler guatrli hastalarda semptom ve bulgular ile diagnostik arastirmalar
•    Semptom ve bulgular
o    Benign tiroit hastaligi hikayesi
o    Boyunda yavas buyuyen kitle
o    Muayenede uni ya da multinodularite
o    Gebelik sirasinda tiroitte buyume
o    Kozmetik sikayetler
o    Asimetri, trakeal deviasyon yada kompresyon
o    Ust solunum yolu obstruksiyonu, dispne, oksuruk ve disfaji
o    Hemorajiye sekonder olarak ani gecici agri ya da ani buyume
o    Tedrici olarak hipertiroidizm gelismesi
o    Vena kava superior obstruksiyonu sendromu (nadir)
o    Rekurrent sinir paralizisi(nadir)
o    Horner’s sendromu (nadir)
o    Adenopati yoklugu
•    Laboratuar arastirmalari
o    TSH normal ya da dusuk,ST3 ve ST4 normal
o    Tiroglobulin genellikle yuksek
o    Tiroit otoantikorlari hastalarin genellikle %90’da negatif
o    Sintigrafide soliter ya da multipl sicak ve soguk noduller
o    US ile soliter ya da multipl ekojenitesi degisen noduller
o    Komputerize tomografi ve MR goruntude soliter ya da degisen ekojenitede multipl noduller
o    Akciger fonsiyon testleri bozulmus inspiratuar kapasite gosterebilir
o    TIIAB ile soliter ya da dominant nodulun benign sitolojisi


Laboratuvar Degerlendirme


 

Ince Igne Aspirasyon Biyopsisi (IIAB)
IIAB  tiroid nodullerinin degerlendirilmesi icin dunyada ilk kez Isvec’te 1952 yilinda yapilmistir. ABD’de ise 1968’de uygulanmaya baslamistir. IIAB tiroid nodullerinin tani ve tedavisinde kullanilan  en etkili ve  en hassas  tetkiktir.
Tiroid nodulunun degerlendirilmesine ilk olarak  IIAB ile baslanmalidir. Bu durum soliter olsun multinoduler olsun tum noduller icin gecerlidir. Multinoduler guatr varsa tum nodullerden ayri ayri biyopsi yapmak gerekir. Sadece dominant nodulden biyopsi yapilmasi, ancak obur nodullerden biyopsi yapilmamasi buyuk hatadir.  Kuralimiz erisilebilen tum nodullere IIAB  yapilmasidir. Biyopsi yapilmayan bir nodulde kanser olmadigini hicbir tetkik veya kisi garanti edemez. O nedenle palpasyonla erisilemeyen nodullere de ultrason altinda mutlaka biyopsi yapilmalidir.
Ince igne aspirasyon biyopsisi sayesinde  cerrahiye verilen olgu sayisinda (% 50 oraninda) azalma olmustur. IIAB’nin tecrubeli bir hekim tarafindan yapilmasi ve yine deneyimli bir sitopatolog tarafindan degerlendirilmesi gerekir. Tanisal dogruluk % 95  oraninda iken,  yanlis pozitif sonuc % 0-2 arasindadir.
Aspirasyonlarin  patolojik incelemesi sonucunda genellikle :  % 4’ u malign, % 10’u supheli , % 17’si yetersiz  mataryel (nondiagnostik) ve  % 70’i  benign nodul olarak rapor edilir.  Nondiagnostik, yani tani icin yetersiz materyal olmasi durumunda biyopsiyi 2 veya 3 kez daha tekrar etmek gerekir. Tekrarlanan biyopsiler ile sonuc alma olanagi artar. Bu olgularin cogunda kistik noduller vardir.  Tekrar biyopsi mutlaka US altinda yapilmalidir.
IIAB ile alinan mataryelde papiller, meduller ve anaplastik kanser kolayca taninir, ancak follikuler kanser tanisi konamaz. Follikuler kanser tanisi icin kanserin damar veya kapsul invazyonu yaptiginin gosterilmesi gerektiginden patalog follikuler neoplazm olarak rapor eder.
IIAB ile SELLULER NODUL (bazen hiperselluler nodul olarak rapor edilir) veya FOLLIKULER NEOPLAZM  patolojik tanisi alan olgularda RISKLI SITOLOJI var demektir. O nedenle bu hastalar cerrahiye verilir. Klinik pratikte bazi patologlar maalesef  selluler  nodul diye  rapor yazmakta, ancak  bunu kendilerine tekrar sordugumuzda bunun kanser riski icin yazilmadigini sadece hucre sayisinin yeterli oldugunu belirtmek icin yazildigini belirtmektedir.  Bu nedenle bu tur rapor varsa  patolog ile tekrar gorusmekte fayda vardir.  Veya preparatlari bu isi iyi bilen bir patologa inceletmekte fayda vardir.
  Follikuler neoplazmli olgular cerrahiye verildiginde  bunlarin klasik olarak  % 20-30‘ inde follikuler kanser cikar. Follikuler lezyon veya atipi varsa kanser riski % 5-10’dur.   O nedenle son yillarda sitopatologlar ‘’FOLLIKULER NEOPLAZM’’ tanisinin ancak kanser suphesinin yuksek oldugu su 4 durum icin konmasi gerektigini belirtmislerdir. Bunlar 1-Follikuler adenom, 2-Atipik tiroid adenomu, 3-Follikuler tiroid karsinomu, 4-Papiller kanser follikuler varyant. Diger lezyonlara ise ‘’ FOLLIKULER LEZYON’’ olarak tani konmasi gerektigi onerilmistir. Bu tanimlamaya gore patoloji rapor edilirse follikuler neoplazm tanili hastalar cerrahiye verilmesi gerekirken, follikuler lezyon tanili hastalarda ise cerrahi gerekmez. Boylece yanlis tani nedeniyle cogu hasta operasyona gitmekten kurtulabilir.  Bu olgularda  ince igne biyopsisinden alinacak materyelde  BRAF, RAS, RET/PETC ve GALEKTIN-3  genetik mutasyon calismalari fikir verebilir. FDG-PET taramasi da bu konuda fikir verebilir. PET tulumu pozitifse kanser riski fazladir.
Sitolojik incelemede  mikrofollikuler patern oldugunda genellikle karar vermede zorluklar olmaktadir. Eger nukleer atipi yoksa ve kolloitten zengin bir aspirat varsa  follikuler kanser yonunden risk biraz azalirken, nukleer atipinin fazla olmasi ve kolloid yoklugu veya azligi follikuler kanser yonunden buyuk risk tasir. Follikuler kanserlerde KOLLOID YOKTUR veya cok azdir.
IIAB ile kolloid nodul, titoidit, noduler guatr, makrofollikuler adenom, tiroid kisti, kistik  guatr, dejenere kolloid nodul ve hiperplastik nodul  tanilari nodulun benign oldugunu gosterir. Bunlarda cerrahi gerekmez. Eger nodul buyurse tekrar biyopsi yapilir.
Tiroid lenfoma tanisinda bazen yanlisliklar olabilir. Lenfoma  Hashimoto ile karisabilir. IIAB’de yanlis negatiflik orani % 5’ten fazla degilken yanlis pozitiflik orani % 1’dir.
Palpe edilemeyen  ve palpe edilebilen nodullerden yapilan biyopsilerde kanser orani benzer bulunmustur.  IIAB nodul disinda servikal lenf bezlerinden de yapilarak metastaz degerlendirilmesi yapilabilir.
IIAB ile % 10-30 oraninda supheli nodul rapor edilir ve bunlar operasyona verildiginde ise ancak % 20-25’inde kanser saptanir. O nedenle de, ne yazik ki,  supheli nodul olarak rapor edilen % 75-80 hasta gereksiz yere opere oluyor demektir. Iste bu gereksiz operasyonlari azaltmak icin  yukarida belirtildigi gibi sitopatologlar ‘’follikuler neoplazm’’ ve ‘’follikuler lezyon’’ tanilari icin kesin kriterler koymaya calismaktadir. Diger bir yaklasim da aspirasyon materyalinde bazi belirteclere bakarak benign-malign ayrimi yapmaktir. Bu amacla  aspirasyon materyalinde tiroid peroksidaz, galektin-3, CD44v6, telomeraz, RET/PTC gen duzenlemesi, p53 onkogen ve Pax8-PPAR gen degisimi orani calismalari yapilmistir. Bunlar icinde klinik pratikte kullanimi kolay olan 3  belirtec tiroid peroksidaz, galectin-3 ve CD44v6’ dir. Bunlarin antikorlari piyasada mevcuttur ve immunositokimyasal metotla bakilabilir. Digerlerinin klinik kullanimi  henuz zordur.  Tiroid peroksidaz normal tiroid dokusunda ve benign nodullerde yuksek oranda bulunurken, kanserli nodulde yoktur veya cok az bulunur. TPO’ya karsi MoAb47 isimli bir antikor gelistirilmistir ve bu antikor kullanilarak immunositokimyasal analiz yapilabilir. Ozellikle galektin-3’un sitoplazmada eksprese olmasi follikuler kanser yonunden anlamli bulunmustur. Galektin-3 benign nodullerde %3 oraninda bulunurken, papiller ve follikuler kanserli lezyonlarda %97’den fazla bulunur. Galektin-3 antikorlari piyasada satilmaktadir. RET/PTC gen duzenlemesi papiller kanserde saptanir. Ancak benign lezyonlarin % 29.2’sinde de pozitiftir. P53 ise kotu diferansiye kanserlerin %40’inda saptanir.  Supheli meduller kanserlerde kalsitonin, noron spesifik enolaz, kromogranin veya somatostatin boyamalari yapilabilir. Telomeraz kanser dokusunda fazla bulunur. TRAP assay ile saptanir. Ancak uygulamasi zordur ve aktif lenfositlerde de telomeraz olmasi yanlis pozitiflik oranini artirir. Son yillarda klonlama metoduyla ozellikle follikuler kanserlerin ayirici tanisi icin genetik calismalar yapilmaktadir. Bu konudaki bilgiyi Prof. Dr. Huseyin Baloglu’nun bolumunde bulabilirsiniz. Glutatyon –S- trnsferaz 1 enzim  gen calismasinin da bir nodulun malign-benign ayiriminda faydali olabilecegi belirtilmistir.  GS profili periferik kandan yapildigi icin basit ve kullanislidir.




PATOLOJIK TANIMLAMADA YENI BATHESDA SISTEMI
Nodul ince igne aspirasyon sistemi sonrasi patologlar yeni bir siniflama ile sonuclari rapor etmeyi dusunmektedir. Bu amacla gelistirilen Bathesda Sistemi 2008 de soyle namimlanmaistir:

1.    YETERSIZ:  Yetersiz materyal. Malignite riski % 1-4. Biyopsi tekrar yapilmali
2.    BENIGN:  Takip edilir
3.    ANLAMSIZ ATIPI:  Malignite riski % 1-5. Biyopsi tekrar edilir
4.    FOLLIKULER NEOPLAZI YONUNDEN SUPHELI:  Malignite riski % 20-30. Tedavi lobektomi yapilir
5.    HURTHLE CELL NEOPLAZI YONUNDEN SUPHELI: Malignite riski % 20-45. Tedavi lobektomi
6.    MALIGNITE YONUNDEN SUPHELI VE PAPILLER CA: Malignite riski  % 60-75 Tedavi total tiroidektomi
7.    MALIGNITE: Malignite % 97-100: Total tiroidektomi yapilir.

Ince Igne Aspirasyon Biyopsi Yapma Teknigi: 
IIAB kolaydir, ancak bu konuda egitim almis ve deneyim sahibi hekimler tarafindan yapilmalidir.  IIAB’si  ultrason  ile veya ultrasonsuz olmak uzere iki turlu yapilabilir. El yetenegini kaybetmemek icin en azindan her ay 1-5 defa biyopsi yapilmasi onerilmektedir. Genellikle 25-27 numarali ince igneler ile (normal plastik enjektorler) ile yapilabilir. Genellikle 10 ml’lik plastik enjektorler yeterli olur. Siyah renkli igneler daha ince oldugu icin ben bu igneleri tercih etmekteyim.
Biyopsi yapmadan once hastaya biyopsi hakkinda bilgi vermeli, kolay oldugu, strese girecek bir olay olmadigi ve mutlaka yapilmasi gereken bir tetkik oldugu anlatilmalidir.  Gunluk  pratikte bunun bir operasyon oldugu korkusuyla  biyopsiye gelmeyen hastalar oldugu gibi asiri stres yapan, cok heyecanlanan hastalar olmaktadir.
Hastalara biyopsi oncesi aspirin, plavix veya nonsteroid antienflamatuvar ilaclar kullanmamalari veya biyopsiden birkac gun once kesmeleri ogutlenmelidir. Ayrica hemofili hastaligi gibi koagulopatisi olup olmadigi veya kumadin tedavisi alip almadigi arastirilmalidir.
Hasta  muayene masasina yatirilir ve basi arkaya dogru gerilir. Boylece bez  ve nodul daha iyi farkedilir. Hastaya biyopsi sirasinda yutkunmamasi soylenir. Biyopsi  yapilacak nodulun yeri once palpasyonla iyice saptanir ve biyopsi yapilacak cilt bolgesi alkollu pamuk ile temizlenir. Daha sonra nodul sol elimizin iki parmagi arasinda sabit tutulur ve  diger elimizdeki enjektor ile nodule girilir ve aspirasyon yapilir. Ignenin acisini degistirerek nodulun baska bolgelerinden de aspirasyon yapilmalidir.  Igneyi tiroid bezi icine nodule kadar batirdiktan sonra once siringa hafif geri cekilir ve kan gelip gelmedigine bakilir. Kan gelirse biyopsi yeri degistirilir. Kan gelmiyorsa siringa geri cekilerek aspirasyon yapilir.  Igne cekilir cekilmez biyopsi yapilan yere kanamayi durdurmak icin bir pamukla 10-15 dakika basilir. Boylece kanama ve sisme onlenir. Biyopsi yapilan alana daha sonra ufak band yapistirilir. Eger bu alanda daha sonra rahatsizlik hissi olursa buz uygulamasi yapilmalidir. Siringa icindeki aspirasyon materyeli bir lama  enjektorle puskurtulur ve daha sonra igne ucu enjektorden cikarilarak igne icindeki aspirati bosaltmak icin igne iki elimizle tutulup siringaya monte edilen kismi lam tarafinda olacak sekilde lama hafif hafif vurulur. Boylece igne icindeki aspirat da cikarilmis olur. Lam uzerindeki materyal diger bir lam ile yayilir. Bu lamlardan bir kismi (yarisi) hicbir sey ilave etmeden  havada kurutulur,  kalanlarinin uzerine ise %95’lik alkol puskurtulur (alkol fiksasyonu) ve lamlar kirilmadan  hasta bilgi formu ile ( anemnez bilgileri, seks, nodulun progresyon oykusu, nodulun karakteri, capi, hastanin yasi, goruntuleme tetkik sonuclari, tiroid fonksiyon test sonuclari, klinik bulgular, risk faktorleri) patoloji laboratuvarina gonderilir. Her bir nodulden 2-3 defa  biyopsi almalidir.
Kist sivisi gelirse, sivi tamamen bosaltilir ve enjektordeki sivi, ignenin ucu kivrilarak, enjektorle birlikte patolojiye gonderilir.  Kist sivi renksiz ise paratiroid kisti yonunden suphenilmelidir. Hasta biyopsi sonrasi birden ayaga kaldirilmamali once biraz oturtulmali sonra ayaga kaldirilmalidir.  Bu sekilde biyopsi yapilamayan nodullere US altinda mutlaka biyopsi yapmalidir.
IIAB  komplikasyonu olarak kanama olabilir. Bu da biyopsi sonrasi iyi baski yapilarak onlenebilir. Cok nadiren hematom gelisebilir.  Patoloji sonucunun saglikli olmasi icin klinisyen ile patolog  birlikte calismali ve gorus alisverisinde bulunmalidirlar.







Tiroid Fonksiyon Testleri:
Noduler guatrli hastalar klinik olarak otiroid, hipotiroid veya hipertiroid  olabilir ve tani icin tiroid fonksiyon testleri yapilir. Ilk test olarak TSH ile birlikte serbest T4 duzeylerinin olculmesi onerilmektedir.  Ancak T3 tirotoksikoz olgularini kacirmamak icin  T3 duzeyine de bakilmalidir. Ozetle TSH, ST3, ST4  ve antikorlar  olculmelidir. Hipotiroidi varsa TSH yuksek, hipertiroidide ise supresedir. Eger TSH duzeyi yuksek ve serum antitiroid peroksidaz (TPO) antikorlari yuksek ise hastada Hashimoto titoiditi  vardir. Hashimoto titoiditi disinda antikorlar  % 90 negatiftir.  Son yapilan calismalar TSH duzeyi yuksek veya normalin ust sinirinda olan  noduler  guatr olgularinda kanser riskinin fazla oldugunu gostermistir.  Tiroglobulin olcmenin faydasi yoktur. Cogu olguda yuksek cikabilir. 
Noduler guatrli olgularda meduller tiroid kanserini ekarte etmek veya erken yakalamak icin kalsitonin olcumu mutlaka yapilmalidir.  Meduller tiroid kanseri (MTK) tum tiroid kanserlerinin % 10’dan azini olusturur ve  tum tiroid nodullerinin % 0.5’inden azinda MTK oldugu dusunulmektedir.  Kalsitonin (CT) taramalarinda  immunokemuliminemetrik assayi ile olcum yapilmalidir.  Kanseri olmayan saglikli kisilerde serum CT duzeyi % 99 olguda 10 pg/ml’nin altindadir. Kalsitonin normalde  Erkeklerde < 8.5 pg/ml,  kadinlarda < 5.0 pg/ml  olarak cikar. Kalsitonin duzeyi 100 pg/ml ve fazlaysa MTK yonunden buyuk anlam tasir.  Kalsitonin 10-100 arasi ise MTK riski % 25 den azdir. Ancak kalsitonin duzeyini MTK olmadan artiran durumlari iyi bilmek gerekir. Ozellikle kalsionin 10-100 arasinda ise asagidaki durumlar ayirici tanida onemlidir. Yeni bir calisma bazal kalsitonin duzeyinin 15’e kadar normal olarak kabul edilmesini onermistir. MTK suhenilen olgularda lenf bezi biyopsisinde kalsitonin olcmek de faydali olabilir.
Bazal kalsitonin duzeyini artiran durumlar sunlardir:
1.    Hipergastrinemi:  gastrin kalsitonini artirir. Atrofik gastrit ve gastrinomada gastrin artar ve sonucta kalsitonin yukselir. 
2.    Omeprazol kullanimi: 2-4 ay omeprazol tedavisi kalsitonini artirir. Bu ilaclar gastrin salinimini artirir ve gastrin de  kalsitonini artirir
3.    Hiperkalsemi: Kalsiyum yuksekligi kalsitonini artirir. Hiperparatiroidide bu nedenle kalsitonin yukselir.
4.    Renal yetersizlik: kalsitonin klerensi azaldigindan kanda birikir
5.    Papiller ve follikuler kanserler C hucre hiperplazisiyle birlikte olabilir ve kalsitonin artabilir.
6.    Noroendokrin Tumorler:  noroendokrin tumorler ektopik kalsitonin salinimi yapabilir. Pargangliomalar boyledir.  Feokromasitoma, VIPoma, enteropankreatik endokrin tumorler, mide karsinoidleri, akciger kucuk hucreli tumorleri kalsitonin salgilaybilir.
7.    Kronik otoimmun tiroiditler de bazen kalsitonin yuksek cikabilir.
8.    Bazi ilaclar kalsitonin artirir. Bunlar beta blokerler, glukokortikoidler, glukagon, pankreozimin,
9.    Fiziksel aktivite kalsitonini artirir.
  Pentagastrin ile stimule edildiginde ise CT duzeyleri normal kiside 40 pg/ml’yi gecmez, ancak 100 pg/ml’yi gecerse MTK veya C hucre hiperplazisini gosterir.  Noduler guatrli hastalarda eger bazal CT duzeyi 10 pg/ml’den fazla bulunursa ileri calismalar yapmak gerekir. CT duzeyi 100 pg/ml’nin altindaysa meduller kanser tanisi icin pentagastrin, kalsiyum veya omeprazol stimulasyon testleri yapilmalidir. 100 pg/ml uzerindeki degerlerde kanser tanisi konur.
Noduler guatrli hastalarda kalsitonin olcumunun yapilip yapilmamasi halen tartismalidir. Bazi bilim adamlari nodulu olan  tum hastalarda  kalsitonin olculmesi gerektigini belirtirken bazilari buna taraftar degildir. Yeni yapilan bir calismada  karanikis ve arkadaslari 414 noduler guatrli olgunun 32’sinde bazal kalsitonin duzeyinde yukseklik bulmuslar ve bunlara yapilan pentagastrin stimulasyon testi sonrasi  sadece 4’unde kalsitonin 100 pg/ml’yi asmistir. Bu olgular ameliyat edildiginde ise sadece  birinde meduller tiroid kanseri saptanmistir.  Bununla birlikte Hashimoto titoiditli olgularda da kalsitonin duzeyi yuksek olarak cikmistir.  Hashimoto titoiditli hastalarin %25’inde kalsitonin duzeyleri yuksek saptanmistir.  Diger calismalarda da kalsitonin olcumu ile noduler guatrli hastalarda meduller kanser % 0.5-5 arasinda  saptanmistir. Ege Tip Fakultesinden Doc. Dr. Gokhan Ozgen ve arkadaslari 773  noduler guatr olgusunun  4’unde meduller kanser saptamislardir.  Kalsitonin duzeyi sepsis,  genel enflamasyon, akciger, meme ve prostat kanseri, C hucre hiperplazisi, benign nodul ve diferansiye tiroid kanserlerinde de artabilmektedir.  Peki bazal kasitonin kac olursa meduller kanserden suhelenmek gerekir? Yapilan calismalar  bazal kalsitonin seviyesi 25 pg/ml’den yuksek olan hastalarin % 90’ninda meduller tiroid kanseri oldugunu gostermistir.  Bazi bilim insanlari ise 10 ile 100 pg/ml arasinin supheli oldugunu belirtmistir. Benim onerim noduler guatrli hastalarda bazal kalsitonin olcumunun yapilmasi ve yuksek olanlarda omeprozol  stimulasyon testi (2 gun 2x1 30mg omeprazol verilip tekrar kalsitonin bakilmasi) yapilarak olgularin ayirt  edilmesi selindedir.  Bazal kalsitonin degeri 100 mg/dl uzerinde olan olgularda biyopsi ve cerrahi yapilmalidir.
Serum kalsiyum olcumu de  paratiroid adenomunu yakalamak icin yapilabilir.
Tiroglobulin olcumunun noduler guatrli bir hastada benign-malign ayirimi icin hicbir faydasi yoktur. O nedenle olculmez. Ancak noduler guatrli hastalarda tiroglobulin duzeyi olculecek olursa yuksek bulunur. Tiroglobulin olcumu ancak diferansiye tiroid kanserlerinin (papiller veya follikuler kanser) tedavi sonrasi izlenmesinde kullanilir.

Tiroid Goruntuleme Tetkikleri
a- Sintigrafi
Soguk nodullerde iyot uptake yoktur. I123 , I131 veya Tc99m  ile tiroid nodullerinin yaklasik % 70’i radyoaktif iyotu az tutar ve hipofonksiyone (hipoaktif) veya “soguk” nodul olarak tanimlanir (Resim-13 ve 14). % 20 nodul ise fonksiyon olarak sinirdadir ve diger tiroid dokusuna benzer uptake yapar ve “ilik” nodul olarak isimlendirilir. % 10 veya daha az nodul ise hiperfonksiyone (hiperaktif) veya “sicak” nodul olup iyotu iyi uptake yapar ve geri kalan tiroid dokusunda supresyon gelisir (Resim-15). Ozetle nodullerin % 70’i soguk, % 20’si  ilik ve % 10’nu sicak noduldur. Hiperfonksiyone (sicak) noduller siklikla benign olsa da kanser yine de saptanabilir.  Ancak bazi sicak noduller Tc99m ile fonksiyone gorunurken I123 ile hipofonksiyone goruntu verebilirler. O nedenle Tc99m ile sicak olan noduller I123 ile tekrar goruntulenmelidir. I123 veya Tc99m ‘nun her ikisi ile hipo veya ofonksiyone olan noduller genellikle benign olsa da malignensi ekarte edilemez. O nedenle hiperfonksiyone noduller haric noduler guatrin ilk degerlendirilmesinde tiroid sintigrafisi artik tercih edilmemektedir. Onun yerine IIAB yapilmaktadir. Tiroid sintigrafisini noduler guatrli bir hastada TSH duzeyi baskili oldugunda istemek gerekir. 
Tiroid sintigrafisinin faydali oldugu durumlar sunlardir:
1.     Hipertiroid veya TSH duzeyi  baskili bir hastadaki nodulun  sicak olup olmadigini anlamak icin.
2.     Multinoduler guatrdaki nodullerin fonksiyonel durumunu saptamak icin.
3.     Palpasyonla multinoduler yapi veya tiroid bez duzensizligi hakkinda kesin kararin verilemedigi durumlar.
4.     Hashimoto titoiditi gibi durumlarda tiroid bezinde diffuz hastalik oldugunu gostermek icin.






b- Ultrason
 Benign ve malign lezyonlari ayirt edemez. Solid ve kistik nodul yapisinin belirlenmesinde, palpe edilemeyen lezyonlarin taninmasinda, LT4 tedavisinde nodul capinin izlenmesinde veya diger goruntuleme teknikleri ile saptanan lezyonlarin degerlendirilmesinde onem tasir . Nonpalpable kucuk  tiroid nodulleri ultason ile % 50 olguda saptanir. Bir calismada bu kucuk nodullerin % 2’sinde malignite saptanmistir. Palpasyonla erisilemeyen veya iyi biyopsi alinamayan olgularda US altinda biyopsi yapilmalidir. Multinoduler yapinin degerlendirilmesinde de buyuk onemi vardir. US’da 1cm’den kucuk capli olan ve palpe edilemeyen tek veya multipli noduller genellikle benigndir.


 

Tiroid ultrasonunda  kanser suphesi uyandiracak nodul ozellikleri sunlardir:
1.     Irreguler (duzensiz) kenarli olmasi
2.     Doppler ile intranoduler vaskuler akimin fazla olmasi (ozellikle doppler US ile nodulde hipervaskularitenin saptanmasi)
3.    Mikrokalsifikasyon olmasi.
4.    Hipoekoik ve solid olmasi: Hipoekojenite risklidir
5.    Invaziv buyume
6.    US ile bolgesel lenfadenopati saptanmasi: Bunlardan biyopsi yapilmali
7.    Halonun  kalin, irreguler veya olmamasi. HALO olmamasi risklidir
8.    Elastisitesi vardir
9.    Lenadenopati olmasi
 
Resim-16: Bir nodulun ultrason ile goruntusu

Ilk 3 ozelligin kanser icin cok onemli oldugu yapilan calismalarda ispatlanmistir.
Tiroid ultrasonunda benign suphesi uyandiran ozellikler ise sunlardir:
1.    Normal ekojenite veya hiperekojen olmasi
2.     Kaba kalsifikasyon
3.     Ince, iyi belirlenmis halo olmasi
4.     Invazif buyume olmamasi
5.     Lenfadenopati olmamasi
6.     Dopplerde intranoduler kan akiminin dusuk olmasi veya periferal kan akimi olmasi
7.  pur kistik nodul
8. sungersi gorunum (spongious) (nodul icinde multipli mikrokistik gorunum olmasi)
9.elastasitesi azdir





Tiroid ultrasonu icin belirtilecek diger bir nokta ultrason yapan hekimin  nodulu tanimadaki tecrubesidir. Tiroid ultrasonunu bu konuda deneyimli hekimler yapmalidir. Gunluk pratikte bazen karsimiza ilginc US raporlari gelebilmektedir. US’daki herhangi bir ekojenite degisikligi  yanlislikla nodul olarak rapor edilebilmektedir.
Papiller tiroid kanseri olan  nodullerde US da solid, hipoekojen, irreguler kenarli, artmis nodul ici vaskularizayon vardir. Mikrokalsifikasyon varsa papiller kanser icin spesifiktir. Follikuler kanser varsa  siklikla izo-hipoekojen,kalin ve irreguler halo vardir fakat mikrokalsifikasyon yoktur. 2cm den kucuk follikuler kanserlerde metastaz pek yoktur.


Tiroid Nodullerinde Yeni Bir Uygulama: Elastografi:

Tiroid nodullerinin sert olmasi malignensi riskini artirmaktadir.  US ile nodulun elestografini olcmek  yani setlik derecesini olcmek malign benign ayiriminda faydali olabilmektedir.  Sensitivitesi % 97, spesifisitesi % 100 dur. Capi 1 cm den kucuk nodullere de uygulanabilmektedir. Cevresi kalsifik ise kistik ise bu noduller elastografi ile degerlendirilemez. Ayrica nodul diger nodullerden kolayca ayirt edilebilmelidir. Birbirine bitisik multinoduler guatr da bu sistem uygulanamaz. Mayo Clinic’te ise lestografi Magnetik Resonans ile yapilmistir.




c- Diger Goruntuleme Tetkikleri
Komputerize Tomografi (CT) veya MRI’in tiroid nodulunun ilk degerlendirilmesinde onemi yoktur. Ancak CT substernal guatrin genisligini saptamada veya trakeal kompresyon derecesini degerlendirmede faydalidir.
Boyun radyografisinde ince benek seklinde kalsifikasyonlar Psammoma cisimcikleri icin karakteristiktir ve papiller kanseri dusundurur. Yuzuk seklinde ve buyuk kalsiyum parcalari ise multinoduler guatrda olabilir. Yogun kalsifikasyon veya kalsifiye noduller meduller kanserde siktir.
Radyoaktif fosfor veya selenometiyonin tutan ancak iyotu tutmayan lezyonlarin malign oldugu iddia edilmistir. Yine diferansiye kanserlerin cogu Talyum 201 ile goruntulenirken anaplastik kanserin Ga67-sitrat tuttugu gosterilmistir. Ancak bu tetkikler rutin preoperatif degerlendirmede kullanilmamalidir.
Noduler guatrli hastalarda  akciger fonksiyon testleri inspiratuvar kapasitenin bozuldugunu gosterir.
Ayirici Tani
Nodulu olan bir hastada ayirici tanida gozonunde bulundurulacak nedenler tiroid karsinomu veya nadiren titoidit, cerrahi sonrasi tekrar duzensiz buyuyen doku, tiroid hemiagenezisi ve kisttir. Tiroid nodullerinde kanser insidensi % 5 civarindadir ve baslica endise konusudur.
Fizik muayene ve ultrason ile multinoduler guatr saptanmasi genellikle maligniteden biraz uzaklastirirsa da multinoduler guatrlarda da kanser orani  soliter nodul gibi % 5’dir. Eger multinoduler bezde glandin diger kisimlarindan tamamen farkli bir alan varsa (dominant nodul) veya bu alan son zamanlarda degisiklige ugramis veya buyumusse malign lezyon olabileceginden suphelenilmelidir.

 KLINIK
Benign tiroid  nodulleri yavas buyurler ve palpe edilebilir hale gelmeden once 0.5-1cm capina ulasirlar ve tipik olarak asemptomatiktir. Noduller siklikla hasta veya doktor tarafindan rastgele farkedilir ve nadiren disfaji, disfoni, stridor veya agri gibi lokal semptomlara neden olurlar. Nadiren nodul icine kanama olursa agri ve hassasiyete ve cok nadiren de gecici tirotoksikoza neden olabilir. Bu tur kanamalar nodulun spontan regresyonuna neden olabildigi gibi siklikla kist olusumuna da neden olur.
Kanser orani genclerde fazladir. Cocuklarda ise  kanser orani eriskinlere gore 2 kat daha fazladir. Tiroid kanserli olgularin % 6-7’sinda ailede diferansiye tiroid kanser oykusu vardir. Cocuklukta boyuna radyoterapi yapilmasi veya  nukleer kazalar sonrasi (Rusya’daki Cernobil kazasi gibi) kanser  insidensi artmistir.
Graves’lilerdeki soguk nodullerde kanser sikligi fazla bulunmustur. Bunlarin agressif oldugu ileri surulmusse de bazi calismalarda bu hizli seyir ispatlanamamistir.
Nodul ve birlikte servikal lanfadenopati varsa bu durum malignensi olasiligini artirir.  Ancak yapilan calismalarda bu hastalarin % 29’ unda  benign nodul saptanmistir. Yine sert nodullerin % 50’sinde, fikse nodullerin % 50’sinde ve vokal kord paralizisi olanlarin % 17’sinde benign nodul bulunmustur. Tersine bu belirtilerin olmamasi da nodulun benign oldugunu gostermez. IIAB yapmadan kesin olarak benign-malign ayrimi yapma olanagi yoktur.

 Benign Tiroid Nodulunde Dogal Gidis Nasildir?

1-    Cok yavas buyume egilimi vardir. Nedeni tiroid epitelyum hucrelerinin eriskinlerde 8 yilda bir bolunmesidir.
2-    Gebelikte noduller buyur ve yeni noduller gelisebilir.
2-     Uc yil icinde nodullerin yarisinda % 30 volum artisi olabilir. Noduller tiroid bezinin diger kisimlariindan daha fazla buyur ve bu buyumenin yas, seks, nodul capi ve nodulun sicak veya soguk olmasi ile iliskisi yoktur.
3-     Bir yil icinde nodullerin % 20’sinden azi buyur.
4-    Yukaridaki nedenlerle LT4 supresyon tedavi calismalarinin  proliferasyon uzerine olan etkinligini degerlendirmek icin  en az 3 yillik bir calisma periyotu gerekir. Bu surenin altindaki calismalar ise sadece volum kuculmesi veya hipotrofiyi saptamaktadir.
5-    Nodullerin % 20 sinde ise  kendiliginden regresyon olur.
Yeni yapilan bir calismada onceden benign   oldugu gosterilen nodullerde   5 yil icinde % 89 olguda tiroid nodul volumunde  % 15’den fazla artis oldugu saptanmistir.  Takip edilen 330 nodulden 74’unde % 69 oraninda volum artisi olmasina ragmen bu olgulara yapilan ikinci biyopside  sadece birinde  kanser saptanmistir. Kistik nodullerde ise solid olanlara gore daha az bir buyume olmustur. Bu bulgular nedeniyle yazarlar onceden benign oldugu gosterilen nodullerin buyumesinin normal bir davranis oldugunu ve nodul buyumesinin kanser ongorusunde guvenilir olmadigini ileri surmuslerdir. O nedenle son yillarda nodulun malign karakter ozelligi veya riski olarak nodul buyumesi degil  LT4 tedavisi sirasindaki hizli bir buyume gozonune alinmaktadir. Bir calismada benign ve malign nodullerin 38 ay boyunca yapilan takipte ayni sekilde buyudugu saptandi.  O yuzden buyuyen her nodulde biyopsi yapilmalidir. Nodulde cesitli caplarda 2 mm lik buyume nodul volumunde % 50 artisi gosterir ki bunlarda buyume var kabul edilir ve biyopsi yapilir.
 
Benign Nodul Kansere Doner mi?

Noduller genellikle baslangic olarak benign veya malign olarak ortaya cikarlar. Benign nodulden malign nodule donusum cok nadirdir. Ancak hayvanlarda kronik olarak verilen I 131 ve anti-tiroid ilaclar nodulde kanserlesmeye neden olabilmektedir.

NODULER GUATRDA TANISAL YAKLASIM NASIL OLMALIDIR?
Noduler guatri olan bir hastada tanisal yaklasim ozetle su sirada olmalidir:
1.    Capi ne olursa olsun erisilebilen tum nodullere (gerekirse US altinda) biyopsi yapilir. Patoloji sonucu ”yetersiz mataryel’’ gelenlerde biyopsi sonuc alinincaya kadar en az 3 kez tekrarlanmalidir.    Tum olgularda ST3, ST4, TSH, kalsitonin ve anti-TPO olculmelidir.  Paratiroid adenom suphesi varsa kalsiyum duzeyi  de olculmelidir.
3.    Tum nodullerde US yapilmalidir. Tiroid ultrasonu nodulun daha iyi degerlendirilmesi, kist tanisi veya supheli ikinci bir nodul  saptanmasinda cok faydalidir.
4.    TSH baskili veya dusuk ise sintigrafi yapilmali, baskili degilse yapilmamalidir.
 
 KISTIK NODUL
Soguk nodullerin % 10-20’si kistik nodullerdir. Kistik lezyonlar ince igne ile bosaltilabilir ve nuks ettiginde tekrar bosaltilir. Aspirasyon sonrasi % 50’ye yakin olguda kistik nodulun capinda azalma olur ve nuks olmaz. Ancak % 20-30 olguda kist tekrar olusur ve bunlar cerrahi tedavi ile rezeke edilmelidir. Tiroid hormon tedavisi aspirasyon sonrasi kistlerin nuks etmesini onlemez. Miks solid ve kistik lezyonlarda saf kistlerden daha sik olarak malignlesme gelistiginden aspirasyon sonrasi fazla miktarda reziduel kitle varsa rezeksiyon yapilmalidir. Tetrasiklinin (100 mg/1ml) kist icine enjeksiyonunun kist rekurrensini inhibe ettigi de bildirilmistir. Tetrasiklin kist disina cikarsa gecici agri olusturur. Kistin patolojik ozelligi bilinmiyorsa tetrasiklin veya alkol verilmemelidir. Tetrasiklin yerine alkol enjeksiyonu da yapilabilir. Rekurrens yapan kistler genellikle buyuk kistlerdir (>4 cm) ve bunlarin aspirasyonunda genellikle hemorajik sivi gelir. Kist sivisi saman sarisi, cikolata rengi veya hemorajik olabilir. Kist sivisi rengi malignite yonunden bilgi vermez. Kistlere IIAB yaparken kist duvarindan ornek almaya calisilmalidir. Biyopside sadece kist sivisi alinirsa genelde hucre olmadigi icin tani konamaz.  Buyuk kistlerde (>4 cm) ve nuks eden kistlerde cerrahi tedavi uygundur. LT4 tedavisinin kistlerde hicbir faydasi yoktur.